Вероятно, сформирован Брутом; принял участие в сражении при Филиппах, откуда произошло его прозвище, как и у других легионов Macedonicae. Август послал его в Мёзию: в 33-34 гг. он проложил стратегическую дорогу через эту страну вместе с IV Скифским легионом. Десять лет спустя он участвовал в операциях, которые привели к превращению Фракии в римскую провинцию. Он оставался в Европе до 62 г., когда его отправили в Сирию под командование Цезенния Пета, наместника Армении; он был поставлен гарнизоном в Понт (на севере Малой Азии).

Немного позже началась война против евреев; легион был послан в Александрию и Тит получил от Веспасиана приказ повести его вместе с X легионом на поле битвы. Он последовательно штурмовал города Гадара, Йотапата, Тарихии, Гамала и в течение трёх лет вёл непрерывные боевые действия против евреев, вплоть до установления, вместе с другими римскими войсками, осады Иерусалима. В ней он сыграл важную роль: именно он захватил башню Антония и обеспечил этим взятие города. До нас дошла эпитафия одного из его центурионов, который получил по этому случаю военные отличия. После этой победы легион последовал за Титом в Египет и даже на Евфрат, не без того, чтобы, возможно, оставить отдельный отряд в своём старом лагере в Эммаусе. Оттуда он вернулся в Мёзию. 

Мы вновь находим его вовлеченным в серию боев против даков при Домициане, затем снова при Траяне; против парфян в эпоху Л. Вера и в поход под командованием М. Стация Приска; наконец, против маркоманнов при Марке Аврелии. От Адриана до Марка Аврелия лагерь V Македонского легиона был в Трезмисе (на ниж. Дунае напротив совр. Брэилы). Там найдены следы его пребывания как раз в это время, надписи или кирпичи со штампом. На это указывает и laterculus legionum из музея Ватикана. Когда Септимий Север захотел увеличить гарнизоны Дакии, легион был переведён в Торду (Потаисса), где и оставался в течение части III века. После того, как провинция была оставлена при Аврелиане, он вернулся в Нижнюю Мёзию.

Путеводитель Антонина помещает его лагерь в Эске, что подтверждается эпиграфическими надписями. Во времена Списка почётных должностей (Notitia Dignitatum, 395 г.) часть легиона всё еще занимала Эск, другие части находились в Цебре (Cebrum), Вариниане, Суцидаве, не считая отряда, находившегося в Египте, в Мемфисе. Известны различные прозвища, приписываемые этому легиону: Pia, Pia Fidelis, Pia Constans; ни одно из них не предшествует правлению Септимия Севера. Его имя присутствует на монетах Септимия Севера и Галлиена. Согласно некоторым авторам, этот легион - тот же самый, что и V Urbana, присутствующий на надписях Атесты (совр. Эсте, пров. Венеция).